冠心病二级防慎用激素

一项大规模临床试验显示，雌/孕激素替代疗法不能改善绝经后冠心病妇女的预后。

激素替代疗法的提出

妇女绝经期前的冠心病发病率极低，显著地低于同龄男性，在绝经期后发病率才逐步增加，约至75～80岁间，渐与男性接近。有关冠心病发病率在性别上的差异，人们考虑与性激素有关，因此，提出给绝经后妇女应用激素(包括雌激素和孕激素)替代疗法。

雌激素可调节脂蛋白代谢并能改善血管内皮功能，因而从理论上说，它能防止或减轻妇女绝经后在心血管病方面的不良趋势。此外，激素替代疗法对更年期综合征的症状如潮热、出汗、烦燥等有明显的改善作用，并能预防更年期后骨质疏松。激素替代疗法的另一成分为孕激素，它可以对抗雌激素引起的子宫癌发病增加，但同时也减弱了雌激素对脂蛋白代谢的有利影响和对内皮功能改善的作用。

女性在任何时期接受雌激素治疗的荟萃分析表明，该疗法使冠心病整体危险降低50%。另30项绝经后妇女雌激素替代疗法研究的结果显示，激素替代疗法可使冠心病发病率下降44%，血管造影证明冠状动脉阻塞的发生率降低，但脑卒中发病率无明显下降趋势。由于这些观察性研究存在选择偏倚的影响，可能高估了激素替代疗法对冠心病的保护作用。

HERS结果动摇了激素替代疗法的基础

首次最大的一项激素替代疗法对绝经后妇女冠心病二级预防随机双盲对照前瞻性研究 HERS(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)，将2763例绝经后冠心病患者(平均年龄 66.7岁)随机分为激素替代组和安慰剂组，分别服用马雌激素加醋酸甲羟孕酮或安慰剂，平均随访4.1年。HERS的结果于1998年公诸于世：患者的非致命性心肌梗死发病率和冠心病死亡率在激素替代组和安慰剂组之间无差异，尽管激素替代组比安慰剂组的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平低11%，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平高10%(P值均<0.001)。 详细数据分析显示，最初1年，激素替代组的冠心病危险增加50%，4～5年时冠心病的危险降低。目前，对造成这一现象的原因尚不清楚。观察过程中，激素替代组较安慰剂组的静脉血栓栓塞(34对12，P=0.002)和胆石症(84 对62)的发病率高，但对癌症发病、骨折和总死亡率都无影响。(JAMA 1998;280∶605)

各种解释与假设纷至沓来

HERS的结果引起人们的震惊，许多人提出了质疑或推测。Herrington提出两种假设，一是雌激素加孕激素对心血管病预防可能无效;二是早期与后期用药的效果相反。曾有几篇报道显示，单用雌激素与雌激素同孕激素合用，对冠心病危险的影响并无差别，都无效果，故认为雌激素对心脏无保护作用，并非孕激素的对抗作用所致。研究者对第二种假设的解释是，女性中有一小组易感人群，她们在接受激素替代疗法时易发生冠心病，这些人在接受此疗法早期即发病。 Heckbert等报道的结果显示，激素替代疗法早期增加心肌梗死的危险，雌激素应用期限与心肌梗死危险负相关，与HERS的研究结果一致。Ong等认为，HERS中患者的早期血栓形成倾向增加心肌梗死发病，应进一步研究凝血因子与激素替代疗法间的相互作用。

Sellivan等指出，年轻妇女由于经期失血，丢失铁，可避免心肌梗死发病，即所谓“铁假说”。激素替代疗法后期，由于子宫出血，致使储存铁的水平明显进行性降低，从而降低了冠心病危险。建议应用激素替代疗法时监测血清铁蛋白水平。有的研究指出，铁与动脉粥样硬化发生可能有关。这也是值得从另一角度探索的问题。选择性雌激素受体调节剂试验的初步观察数据尚不能令人抱过高希望。雷洛昔芬能否减少冠心病事件的试验正在进行中。

绝经后妇女血脂异常，应用他汀类药物降低冠心病危险有明显效果。对绝经后冠心病患者进行二级预防，宁可采用脂质调节剂、β受体阻滞剂等安全可靠的方法，选择激素替代疗法应慎之又慎。