亚硝基化合物与胃癌

亚硝基化合物与胃癌

近几十年来世界各国进行的胃癌病因学研究确认，环境因素尤其膳食因素是胃癌发病的主要原因，从而提出了人类胃癌模型和胃癌病因假说。人类胃癌模型学说由 Correa等人于1975年首先提出，并不断得到完善。大量观察表明，高发区人群中的胃癌与低发区人群中的胃癌在临床病理学上是不同的。前者有一漫长的癌前病变过程为前导，称为“肠型”或“地方病型”胃癌;后者常称“弥漫型”，癌前病变过程不明显。肠型胃癌的癌前病变为一复杂的进行性的表型演化过程，正常胃粘膜产生炎症后逐渐转化为肠上皮化生，再呈现异型增生，最后形成肿瘤。这反映出胃粘膜细胞发生了一系列连续性的突变。胃粘膜发生的这一系列突变过程是什么因素引起的呢?目前较为普遍接受的是N-亚硝基化合物(NOC)病因学说。著名的有Mirvish的“亚硝酰胺病因学说”和Correa的病因模型。这两个学说的共同核心是，前体物NO2-、NO3-和胺类、酰胺类等含氮化合物随膳食、饮水等进入胃内，在一定条件下发生亚硝化反应，形成致癌性NOC，导致胃粘膜癌变。其主要依据有：

(1)一些胃癌高发区人群暴露的NO2-、NO3-水平较高。比较12个国家每日人均NO3-摄入量，发现胃癌病死率呈显著相关( r=+0.88)。摄入体内的NO3-约有5%经唾液腺、口腔细胞还原为NO2-，可参与体内亚硝化反应。

(2)人类食物中含有丰富的可被亚硝化的含氮化合物。如甲胺、乙胺、二甲胺等可供合成挥发性亚硝胺(VHA);甲基胍、肌酐、胍 基丁胺及甲基脲等可供合成亚硝酰胺类致癌物。此外食物中的一些未知成份经NO2-处理后有致突变作用或诱发鼠类胃腺癌。

(3)人胃内可合成NOC。动物实验已确认，前体物在胃内可合成致癌性NOC，诱发肿瘤。从一些高危人群胃液中直接检出较高水平的NOC，大部分系胃内合成。Ohahima和Bartsch以尿中N-亚硝基脯氨酸(NPRO)定量研究了人胃内合成NOC，并可为亚硝化抑制剂(NIA)如维生素C、维生素E、等阻断。日本胃癌高发区现场证实，当地居民NPRO等N-亚硝基氨基酸(NAA)合成水平较低发区高。

(4)动物实验中亚硝基脲或亚硝基甲酸酯可诱发胃癌。这种胃癌与人类胃癌相似。胃的强致癌物N-甲基-N?硝基-亚硝基胍(MNNG)可诱发胃粘膜肠化生，胃的弱致癌物N-丙基-N?/FONT>硝基-亚硝基胍(PNNG)既可致胃粘膜萎缩性胃炎，也可致肠上皮化生，这与人类胃癌模型一致。

(5)流行病学研究发现，新鲜蔬菜、水果的摄入量与胃癌发病率呈负相关。该类食品有丰富的维生素C、维生素E及多酚类化合物，它们能阻断体内外的亚硝化作用，从而可能降低人类接触NOC的水平，这与NOC学说呈一致性。蔬菜、水果中多种营养及非营养成份对已合成的NOC致癌、致突变作用也有一定的阻断效果。

最近发现，哥伦比亚和日本等胃癌高发区人群中常食用的大白菜、酱油中含有很高的N-亚硝基吲哚乙腈(IAN)广泛存在于大白菜中，IAN与亚硝酸盐作用即生成NIAN。通过胃管给F344大鼠一次注入40～300mg/kg的NIAN，16～24小时后胃粘膜上皮细胞DNA合成增加了100倍，进一步证实NIAN可能系一种新的致癌或促癌剂。

但是，在胃癌的NOC学说中还存在一些极待阐明的矛盾现象。英国和智利的一些研究发现，胃癌发病与MO3-无明显相关或呈负相关。Correa病因模型表明，胃粘膜是在其它因素作用下导致萎缩性胃炎，pH升高后细菌大量繁殖，使NO3-大量还原为NO2-，从而促进胃内DOC合成，诱发癌变。但Mirvish的观点相反，它认为胃内酸性环境有利于胃内NOC合成，从而引起胃粘膜炎症、萎缩和肠化生，最后导致肿瘤。因此在胃粘膜正常时NOC即已发挥作用。这些矛盾现象的阐明将可能导致胃癌病因学研究获得突破性进展。