难治性肺结核的成因及防治

1　诊断标准

难治性肺结核与临床上所谓的“慢性纤维空洞型肺结核”、“慢性排菌肺结核”、“耐多药肺结核”的基本含义相同。国际防痨和肺部疾病联合学会(IUAFLD)1989年出版的《结核病指南》给慢性排菌肺结核的定义是：对2种以上抗结核药物耐药，排菌2年以上的肺结核病例。IUATLD 1993年再版的《结核病指南》对此病的定义为：复治化疗失败，仍排菌，对异烟肼(H)和利福平(R)耐药，一般治疗无效的肺结核病例。

综合国内一些学者给难治性肺结核的定义：初治、复治化疗失败，长期(2年以上)排菌，已对包括H、R在内的多种抗结核药耐药，常伴有广泛肺组织破坏，或有矽肺、糖尿病等合并症，免疫功能低下，难以治愈的肺结核病例。

2　形成原因 　　对初治肺结核，只要结核菌对药物敏感，遵循化疗五原则(早期、联用、适量、规律、全程)，90%～100%的病例是可以治愈的。　　当前难治性肺结核有渐增多的趋势，其形成原因是多方面的，除医生的责任外，还有社会的因素、患者的因素等。

2.1　结核菌对多药耐药　　缺乏有效监督管理，化疗方案不合理，药品质量及供应问题，经济原因等，致使化疗原则方案难以落实，治疗不合理不规则，最终导致对多药耐药、难治性肺结核形成。

2.l.1　缺乏有效的管理　　正确的化疗原则、合理的化疗方案，必须在严密有效的管理下才能真正得到贯彻落实，结核病得以控制;反之，导致耐药性产生，化疗失败，最终形成难治性肺结核。

缺乏严格的管理法规、严密的管理体系、有效的监督、地方保护主义、大众自我保健意识差、防治知识缺乏，直接观察下的短程化疗(DOTS)难以实施，合理的化疗方案难以落实。这诸多因素导致不规则治疗现象相当普遍，耐药率惊人，化疗成功率低下。

我国的1984年、1985年及1990年第2次、第3次流行病学调查显示，耐药率分别为56.1%、34.7%。耐多药(耐3～4种药)比例高达5.7%～10.0%。世界各国的经验，在全面监督下，初治肺结核长程标化80%～85%可治愈，短化85%～95%可治愈。而未实行全面监督条件下化疗的成功率只有50%～75%。缺乏管理的化疗可导致大量耐多药难治性肺结核病例积累。

2.1.2　化疗方案不合理，治疗不彻底　　综合医院非结核科、基层医院的医生，结核病防治知识缺乏，不了解化疗原则及有效化疗方案的组成，单用、剂量不足。疗程不足、治疗不规则等现象相当普遍。

1988年我科对省内40余家不同级别的综合医院中普内科不同层次医生的问卷调查结果显示，约有1/3的医生(老、中、青医生)不知晓结核病的化疗原则，不了解什么是标准化疗，什么是短程化疗，拟定的化疗方案不合理，剂量不当，疗程过长或过短。

单用，联用不当(逐一加药的假联用真单用);疗程中断，疗程不足;在疗程上不问具体病情一刀切;反复不规则、不彻底治疗;对抗结核药的副作用认识处理不当，频繁换药;这些都是导致结核菌耐药的常见原因。主要责任在医生。结核菌对H和R在内的多种药物耐药，继发耐药，原发耐药(耐药菌传染引发的新病例)，是导致难治性肺结核的主要原因。耐药种类越多，耐药程度越高，越难治愈。国内有作者总结34个结防院3248例死亡肺结核中，继发耐药占75.9%，其中耐3药占44.9%。

2.1.3　经费、药品供应和质量缺乏保障　　患者经济困难，服药中断，疗程不足，药品供应不足致使治疗中断、不规则，药物质量低劣(等于无效用药)，都可导致不规则治疗、结核菌耐药、化疗失败，最终形成难治性肺结核。

2.2　免疫功能低下　　结核病的治愈依赖于化疗和机体免疫功能的协同作用，许多研究已证明这一事实。年老、体弱，长期使用免疫抑制剂(肾上腺皮质激素、抗肿瘤药物等)，伴有矽肺、糖尿病、再障、白血病、HIV/AIDS等，上述情况和疾病可使肺结核患者的免疫功能更加低下甚至缺陷，结核病难以控制。对这类患者如套用常规疗程，往往显得疗程不足，复发失败率高，多次反复治疗，演变成难治性肺结核。肺结核长期不愈，慢性消耗，体质虚弱，肺内病灶广泛，常有慢纤洞和肺毁损，局部血运差，药物不能达到有效抑菌浓度，也是肺结核难以治愈的重要原因。

2.3　非典型分枝杆菌肺病　　某些非典型分枝杆菌引起的肺部病变，其临床表现J线表现都与肺结核相似，痰菌检查也不易区别，菌型鉴定方法特异性不高且不易普及。这类疾病目前缺乏特效治疗药物，抗痨治疗多无效，临床上常当作耐药难治性肺结核，实际上不是肺结核。

3 预防 　　初治和复治不规则，不彻底，化疗失败，形成难治性肺结核后，治疗非常棘手，治愈的机会不多。因此，预防在先，预防为主，预防比什么都重要。

3.1　全面推行DOTS

预防难治性肺结核，关键在于初治病例的彻底治愈，只能成功，不能失败。要保证90%以上初治病例化疗成功，只有全面推行DOTS才能实现，合理有效的化疗方案才能得到贯彻执行。DOTS是最有效的预防措施。DOTS是一个复杂的系统工程，必须依靠政府、卫生机构、医患和社会的共同努力才能完成。

3.2　培训医务人员，宣教普及防治知识

综合医院、基层医院医生普遍存在结核病防治知识缺乏、误诊率高、治疗不正规的现象，必须加强培训，作为继续教育的必修课，真正懂得结核病的诊断、合理治疗。通过各种方式向人民大众普及防治知识，增强自我保健意识和治疗的顺从与合作。

3.3　制订合理有效化疗方案彻底治疗　　对于初治和复治病例，化疗方案不合理，药效不足，也是导致化疗失败的重要原因之一。

初治短化：方案中须含有H、R、吡嗪酰胺(Z)，疗程6～8个月，在原发耐药率较低的地区，强化期当用三药联用，方案如2HRZ/4HR，2HRZ/6HR等;在原发耐药率较高的地区，强化期宜用四药联用，方案如 2HRZS/4HR，2HRZS/6HR等(S，链霉素)。组合药或复合药可保证联用，防止单用。

复治化疗：初治病例因某化疗方案疗程不足复发，或化疗失败(耐药)，需重新治疗，化疗方案的制定和疗程，都应根据具体病情决定。

如果初治时联合用药规律治疗，病灶曾明显吸收好转，因疗程不足而复发者，结核菌耐药的机率小，仍用原方案治疗有效。

如因初治时单用、不规则治疗使结核菌产生耐药，复治时需另订方案，撤去不敏感药物(根据用药史、参考药敏试验判定是否耐药，药敏试验重复性较差，应与临床疗效结合考虑)，至少联用2种以上敏感药物(过去未用过或很少用过的药物一般是敏感药物，药敏结果可作参考)，异烟肼保留继用。不可在无效药物联用的基础上只加用一种敏感药。只加用一种敏感药，貌似联用，实为单用，不久又对新加的这种药物产生耐药性，这样逐一加用，最后对所有药物都产生耐药，陷于无药可用的困境。

复治病人的疗程，不能按常规疗程，疗程应适当延长。临床上按常规疗程，治疗不彻底，反复治疗形成难治性肺结核并不少见。痰菌转(-)，病灶完全稳定，还应继续化疗至少1年。

3.4　保证药品质量和供应　　政府有关部门、医药制造业、营销公司作好协调工作，把病人利益放于首位，保证药品质量，保证供应。

4　治疗 　　强调综合治疗，包括化疗、免疫治疗、手术治疗等措施综合应用。

4.1　联用敏感药物、延长疗程　　难治性肺结核患者经历初治复治失败，常对H、R、Z、E、S等一线抗结核药物已产生耐药，有的还对KM(卡那霉素)、1321Th(丙硫异烟胺)等部分二线药物也已产生耐药。

如果继续联用这些不敏感药物，效果甚微，应该联用至少3种敏感药物，新药、或老药新用。PAS长期被冷落，再请“出山”效果不差，卷曲霉素、丁胺卡那霉素、1314Th、环丝氨酸、氟嗪酸、左旋沙星(LPLX)、司帕沙星(SPM)、环丙沙星(CPLX)、氨硫脲等，可供选用。异烟肼也可保留。力排肺疾(力克肺疾、结核清)是异烟肼与PAS化学络合物，药物资料介绍与INH和PAS无交叉耐药性，对耐INH和PAS患者有效，但临床疗效有待验证。

上述二线药物疗效远不如一线药物，毒副反应多见。一般3药或4药联用，宜用常规剂量，增加剂量并不提高疗效，毒副反应还会增多。联用药物过多、剂量过大，病人不能耐受，难以坚持长期治疗。难治性肺结核化疗疗程难以统一规定，如果新方案化疗有效，需用至病情稳定、痰菌转(-)，再继续化疗1年以上方可考虑停药。6～9个月，1.0～1.5年的疗程不适用于难治性肺结核。注意防治二线药物的毒副反应。

4.2　研制新药　　利福平的衍生仍未能完全克服与利福平的交叉耐药性。喹诺酮类抗生素对结核菌起弱杀菌作用，而无H、R等一线药那样强大的杀菌作用，不能单用，应与其它药物联用。较理想的抗结核新药尚未发现。

4.3　局部用药　　配合全身化疗的同时，局部用药可提高局部病灶的药物浓度。雾化吸人、气管滴入、经纤支镜空洞填塞、灌注等，已有文献报告取得良好疗效，但难以坚持和普及。

4.4　增强免疫功能　　包括治疗合并症，纠正营养不良，伍用一些免疫调节剂，对结核病的好转和治愈有所补益。转移因子、胸腺素、BCG、卡提素、母牛分枝杆菌、草分枝杆菌、某些中草药，都是免疫调节剂，有助于改善免疫功能，可辅助化疗，但不能替代化疗药物，只能作为综合治疗的一部分。

重庆医科大学附一院等10个医疗单位对568例肺结核的临床研究表明(世界防痨联盟第20届东区学术会议论文汇编，P149)：化疗加用母牛分枝杆菌菌苗有助于改善免疫功能，加速结核菌阴转和病灶吸收好转，缩短初始肺结核化疗疗程，总疗效明显优于化疗对照组。

4.5　手术治疗　　单侧慢纤洞、单侧肺毁损，另侧无活动性结核灶，能耐受手术者，应行手术切除。术前需用强有力的化疗方案治疗一段时间，术后化疗至少1年，以防复发。

4.6　DOTS 　　选用二线药物和新药联用，仍需严格管理，全面监督，才能改善病情直至达到治愈，否则又对这些药物产生耐药性，陷于无药可用、山穷水尽的悲惨局面。